Un modelo de aprendizaje profundo identifica un nuevo fármaco poderoso que puede matar muchas especies de bacterias resistentes a los antibióticos.
Usando un algoritmo de aprendizaje automático, los investigadores del MIT han identificado un nuevo y poderoso compuesto antibiótico. En las pruebas de laboratorio, el fármaco eliminó muchas de las bacterias causantes de enfermedades más problemáticas del mundo, incluidas algunas cepas que son resistentes a todos los antibióticos conocidos. También eliminó infecciones en dos modelos de ratones diferentes.
El modelo informático, que puede analizar más de cien millones de compuestos químicos en cuestión de días, está diseñado para seleccionar antibióticos potenciales que matan bacterias utilizando mecanismos diferentes a los de los medicamentos existentes.
«Queríamos desarrollar una plataforma que nos permitiera aprovechar el poder de la inteligencia artificial para marcar el comienzo de una nueva era de descubrimiento de fármacos antibióticos», dice James Collins, profesor Termeer de Ingeniería y Ciencias Médicas en el Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas del MIT. (IMES) y Departamento de Ingeniería Biológica. “Nuestro enfoque reveló esta asombrosa molécula que podría decirse que es uno de los antibióticos más poderosos que se ha descubierto”.
En su nuevo estudio, los investigadores también identificaron varios otros candidatos a antibióticos prometedores, que planean probar más a fondo. Creen que el modelo también podría usarse para diseñar nuevos medicamentos, según lo que ha aprendido sobre las estructuras químicas que permiten que los medicamentos maten bacterias.
«El modelo de aprendizaje automático puede explorar, in silico, grandes espacios químicos que pueden ser prohibitivamente costosos para los enfoques experimentales tradicionales», dice Regina Barzilay, profesora de Delta Electronics de Ingeniería Eléctrica y Ciencias de la Computación en el Laboratorio de Ciencias de la Computación e Inteligencia Artificial (CSAIL) del MIT. .
Barzilay y Collins, codirectores del cuerpo docente de la Clínica Abdul Latif Jameel de Aprendizaje Automático en Salud (J-Clinic) del MIT, son los autores principales del estudio, que aparece hoy en Cell . El primer autor del artículo es Jonathan Stokes, un postdoctorado en el MIT y el Instituto Broad del MIT y Harvard.
Una nueva tubería
En las últimas décadas, se han desarrollado muy pocos antibióticos nuevos, y la mayoría de los antibióticos aprobados recientemente son variantes ligeramente diferentes de los medicamentos existentes. Los métodos actuales para la detección de nuevos antibióticos a menudo son prohibitivamente costosos, requieren una inversión de tiempo significativa y, por lo general, se limitan a un espectro estrecho de diversidad química.
“Nos enfrentamos a una crisis creciente en torno a la resistencia a los antibióticos, y esta situación está siendo generada tanto por un número cada vez mayor de patógenos que se vuelven resistentes a los antibióticos existentes como por una tubería anémica en las industrias biotecnológica y farmacéutica para nuevos antibióticos”, dice Collins.
Para tratar de encontrar compuestos completamente nuevos, se asoció con Barzilay, el profesor Tommi Jaakkola y sus estudiantes Kevin Yang, Kyle Swanson y Wengong Jin, quienes desarrollaron previamente modelos informáticos de aprendizaje automático que pueden entrenarse para analizar las estructuras moleculares de compuestos y correlacionarlos con rasgos particulares, como la capacidad de matar bacterias.
se rompe, las células mueren. Este tipo de mecanismo de muerte podría ser difícil para que las bacterias desarrollen resistencia, dicen los investigadores.
“Cuando se trata de una molécula que probablemente se asocie con los componentes de la membrana, una célula no necesariamente puede adquirir una sola mutación o un par de mutaciones para cambiar la química de la membrana externa. Mutaciones como esa tienden a ser mucho más complejas de adquirir evolutivamente”, dice Stokes.
En este estudio, los investigadores encontraron que E. coli no desarrolló ninguna resistencia a la halicina durante un período de tratamiento de 30 días. Por el contrario, las bacterias comenzaron a desarrollar resistencia al antibiótico ciprofloxacina dentro de uno a tres días, y después de 30 días, las bacterias eran unas 200 veces más resistentes a la ciprofloxacina que al comienzo del experimento.
Los investigadores planean realizar más estudios sobre la halicina, trabajando con una compañía farmacéutica u organización sin fines de lucro, con la esperanza de desarrollarla para su uso en humanos.
Moléculas optimizadas
Después de identificar la halicina, los investigadores también usaron su modelo para examinar más de 100 millones de moléculas seleccionadas de la base de datos ZINC15, una colección en línea de alrededor de 1500 millones de compuestos químicos. Esta pantalla, que tomó solo tres días, identificó 23 candidatos que eran estructuralmente diferentes de los antibióticos existentes y se predijo que no serían tóxicos para las células humanas.
En pruebas de laboratorio contra cinco especies de bacterias, los investigadores encontraron que ocho de las moléculas mostraban actividad antibacteriana y dos eran particularmente poderosas. Los investigadores ahora planean probar más estas moléculas y también examinar más de la base de datos ZINC15.
Los investigadores también planean usar su modelo para diseñar nuevos antibióticos y optimizar las moléculas existentes. Por ejemplo, podrían entrenar el modelo para agregar características que harían que un antibiótico en particular se dirija solo a ciertas bacterias, evitando que mate bacterias beneficiosas en el tracto digestivo de un paciente.
«Este trabajo innovador significa un cambio de paradigma en el descubrimiento de antibióticos y, de hecho, en el descubrimiento de fármacos en general», dice Roy Kishony, profesor de biología e informática en Technion (el Instituto de Tecnología de Israel), que no participó en el estudio. “Más allá de las pantallas de sílice, este enfoque permitirá utilizar el aprendizaje profundo en todas las etapas del desarrollo de antibióticos, desde el descubrimiento hasta la mejora de la eficacia y la toxicidad a través de modificaciones de fármacos y química médica”.
La investigación fue financiada por Abdul Latif Jameel Clinic for Machine Learning in Health, Defense Threat Reduction Agency, Broad Institute, DARPA Make-It Program, Canadian Institutes of Health Research, Canadian Foundation for Innovation, Canada Research Chairs Programa, el Programa de Becas Banting, el Programa de Ciencias Human Frontier, la Fundación Pershing Square, la Fundación Nacional de Ciencias de Suiza, un Premio al Investigador Temprano de los Institutos Nacionales de Salud, el Programa de Becas de Investigación para Graduados de la Fundación Nacional de Ciencias y un regalo de Anita y Josh Bekenstein .
